--人为什么会变老？对于人类来说，如何才能长生不老真的是一个令人着迷的问题。但是至今为止都没有一个让人满意的答案。最近，来自德国柏林的科学家进行了一项研究，在解答人类衰老的谜题上又迈进了一步，他们发现衰老细胞的内质网区域会失去氧化动力，造成许多蛋白不能进行正常的折叠修饰，最终无法成为具有正常功能的成熟蛋白，这一发现对于深入理解细胞衰老的过程具有重要意义。相关研究成果发表在国际学术期刊EMBO Journal上。

每个细胞都由不同的细胞成分组成，内质网就是细胞中一种重要的细胞器。一些分泌蛋白，比如胰岛素或者免疫细胞产生的抗体，都需要在内质网的氧化环境中加工成熟，因此氧化还原平衡对于维持内质网内部未成熟蛋白的正常成熟过程具有重要意义。

在这项研究中，科学家首次发现在衰老细胞中内质网失去氧化动力，改变氧化还原平衡，会导致二硫键形成能力下降，而蛋白质内二硫键的形成对于形成正确的蛋白质折叠具有重要作用。二硫键形成能力下降直接导致许多蛋白质不能正常成熟，进而变得不稳定。

研究人员指出，之前已经有研究发现衰老过程中，错误折叠的蛋白质会增加，但内质网中究竟发生了什么样的变化一直不清楚，而这项研究首次揭示了衰老过程中内质网内部氧化还原平衡发生的改变，这为深入理解为什么老年人体内以及机体受到应激后分泌蛋白会变的不稳定并失去正常功能提供了重要提示，同时也为了解阿尔茨海默病，帕金森病以及亨廷顿氏病等老年疾病的发病原因提供了重要信息。

DOI 10.15252/embj.201591711

Proteotoxic stress and ageing triggers the loss of redox homeostasis across cellular compartments

Janine Kirstein, Daisuke Morito, Taichi Kakihana, Munechika Sugihara, Anita Minnen, Mark S Hipp, Carmen Nussbaum‐Krammer, F Ulrich Hartl, Kazuhiro Nagata, Richard I Morimoto

The cellular proteostasis network integrates the protein folding and clearance machineries in multiple sub‐cellular compartments of the eukaryotic cell. The endoplasmic reticulum (ER) is the site of synthesis and folding of membrane and secretory proteins. A distinctive feature of the ER is its tightly controlled redox homeostasis necessary for the formation of inter‐ and intra‐molecular disulphide bonds. Employing genetically encoded in vivo sensors reporting on the redox state in an organelle‐specific manner, we show in the nematode Caenorhabditis elegans that the redox state of the ER is subject to profound changes during worm lifetime. In young animals, the ER is oxidizing and this shifts towards reducing conditions during ageing, whereas in the cytosol the redox state becomes more oxidizing with age. Likewise, the redox state in the cytosol and the ER change in an opposing manner in response to proteotoxic challenges in C. elegans and in HeLa cells revealing conservation of redox homeostasis. Moreover, we show that organelle redox homeostasis is regulated across tissues within C. elegans providing a new measure for organismal fitness.

（生物谷Bioon.com）

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