干细胞治疗肝硬化的新型治疗策略!

干细胞治疗肝硬化的新型治疗策略!

内蒙古蒙科干细胞 港台男星 2022-04-16 17:16:19 698

202123日下午,辽宁籍音乐人、演员赵英俊,因肝癌病逝,终年43岁。227日下午,香港影星吴孟达因肝癌病逝,终年70岁。


赵英俊  图片来源 网络


另据报道,有不少演艺圈的名人同样因为肝癌在青壮年时期就去世。

演员傅彪,2005年8月因肝癌晚期并发症去世,终年42岁。


付彪  图片来源 网络


艺人安钧璨,2015年、年仅31岁去世。在得知肝癌末期时,身体有百颗肿瘤,医生虽评估他至少还有2个月寿命,然而却在2周后胃大量出血,输血后未见好转,最后安钧璨自行要求返家后5分钟就去世。

安钧璨  图片来源 网络


歌手薛岳,《如果还有明天》的原唱,同样在1989年发现罹患肝癌,1990年去世,终年36岁。


薛岳  图片来源 网络


香港鬼片知名港星林正英,1997年传出罹患肝癌,同年就离世,终年45岁。


林正英  图片来源 网络


台语歌手陈一郎2001年也因肝癌病逝,终年47岁。此外,肥姐沈殿霞、创作《如果还有明天》的音乐人刘伟仁、“台湾爵士女王”王珍妮、广播DJ大卫王等也都是因肝癌去世。


据估计,在中国,各类肝病患者约4亿多人,涉及多种疾病。其中慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者8600万例,占23.5%;慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染者1000万例,占2.5%;酒精性肝病6000万例,占15.0%;非酒精性脂肪性肝病2亿例,占50.0%,其他肝病3700万例,占3.9%


肝癌,全名为“原发性肝癌”。根据肝脏中癌细胞诞生部位的不同,原发性肝癌分为3种类型,即肝细胞癌、肝内胆管细胞癌以及两者混合的“混血儿”,其中85%-90%为肝细胞癌。


根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究署(IARC)最新公布的“全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN2020”显示,中国肝癌的发病例数占全球45.3%,死亡例数占全球47.1%


根据国家癌症中心发布的最新数据,我国肝癌发病率26.92/10万,居恶性肿瘤发病率第5位。


据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC),2020年肝癌高居我国癌症发病率第5位,死亡率第2位。

很多肝癌一发现就是晚期


值得注意的是,据中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长陈敏山教授表示,中国的肝癌患者在首次诊断的时候,80%都是中晚期肝癌


原发性肝癌号称“癌症之王”,在我国80%是由慢性病毒性乙型肝炎引起的,10%是由于酗酒、饮食不当等引起。而其中80%的肝癌发现时已不是早期,失去了一期手术切除的机会,只能通过介入、靶向治疗等争取二期手术。尽管这样,原发性肝癌的总体效果还是不容乐观,因为肝癌的转移复发更棘手、更难攻克。

肝癌的癌细胞极其“狡猾”,习惯在人体的右上腹(肝区)悄无声息地繁殖后代,这种的起病方式常常不会有早期症状。因此,临床医生和患者很难一眼识破。


然而,当肝癌认为自己“独占鳌头”后,便开始四处派遣癌细胞子弟兵,试图“开疆扩土”。因为肝脏的供血非常丰富,肝癌很容易“近水楼台先得月”,将领土扩张至肝脏内的其他区域。



此外,肝癌细胞还擅长“见风使舵”。借着从肝脏返回心脏的血液循环的东风,肝癌细胞就能轻易到达全身各处,最常见的“殖民地”有肺脏、肾上腺、骨骼和脑部。


多么可怕的数字,肝病大致分为三个阶段:肝炎-肝硬化-肝癌。乙肝、丙肝只是肝炎的前期,炎症引起肝部细胞功能受损,如果没有得到及时的医治,肝细胞在功能受损的基础上逐渐坏死导致纤维隔形成,引起肝硬化,一旦肝硬化进入晚期肝脏功能丧失将会引起上消化道出血、腹水等并发症,肝癌是跃居导致全民死亡的第二大癌症。避免肝癌发生,肝硬化治疗非常关键。



肝硬化的治疗现状


我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。我国的大多数为肝炎后肝硬化,少数为酒精性肝硬化。

肝硬化是慢性肝病发展到后期的一个阶段,分为代偿期和失代偿期,主要区分是有没有并发症。


肝脏是一个没有痛觉的器官,肝硬化早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状,在代偿期难以诊断。此时肝脏功能还没有丧失,诊断医生也只是会根据患者的身体情况,开出缓解病情的药物,患者再控制饮食配合服药,可以缓解病情。控制肝硬化的发展,尽量缓解肝硬化的恶化过程。


然而到了肝硬化后期,肝脏功能几乎全部丧失,当并发症开始出现,进入失代偿期,肝硬化患者的生存率就急速下滑,中位生存期从10-12年下降到2-4年。必须接受肝脏移植,中国每年有数十万患者需要接受肝移植手术,肝源少费用高是一方面,重要的是肝脏移植后,许多患者的术后排异反应也让患者受罪不少。


肝硬化是因组织结构紊乱而导致肝功能障碍,其特点是一种病因或数种病因反复、长期损伤肝细胞,导致肝细胞变性和坏死。属于肝病发展的后期疾病,目前没有根治的方法。


我国最常见的病因是病毒性肝炎,主要是乙型病毒性肝炎,其次为丙型肝炎肝硬化病死率非常高,仅靠内科保守治疗患者的病死率达70%。重症肝病的替代治疗是临床治疗的重点和关键手段,主要是肝脏移植、人工肝。


然而,尽管肝脏移植为肝衰竭患者提供了近期有效的治疗方法,但由于费用高,供肝源有限,以及术后的免疫排斥使得肝移植的广泛使用受到限制。人工肝是一种靠血浆置换或分子吸附,暂时“功能替代”的治疗手段。


那么肝硬化的治疗只有这两种方式了么? 其实不然!



干细胞治疗肝硬化的前景广阔,曾有专家提出这样的理论, 肝部纤维化的原因是由于肝星状细胞 (hepatic stellate cell, HSC) 被激活并转换为具有增殖性的α平滑肌动蛋白 (αsmooth muscle actin, α-SMA) 阳性的肌成纤维细胞样同时可以产生大量细胞外基质来促进纤维化形成,抗肝纤维化的治疗核心靶点是活化的HSCMSC用于肝纤维化及肝硬化治疗也主要是针对其直接或间接的对HSC的调控作用来实现。在相关机制方面基于细胞水平的体外试验发现, MSC可以分泌抗凋亡及抗炎症细胞因子从而抑制HSC的激活。


干细胞与肝硬化


干细胞移植治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。本文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。


干细胞治疗肝脏疾病的作用机制


直接分化:在肝脏损伤微环境的影响下分化为肝细胞;


旁分泌效应:分泌不同水平的细胞因子相互影响,表现出抗炎症反应的作用,并激活肝内的肝干细胞,促进肝细胞的再生;


直接与干细胞融合,进而启动细胞的增殖过程;


降解细胞外基质:通过高表达基质金属蛋白酶,直接降解肝内过量沉积的细胞外基质,减轻肝纤维化。


间充质干细胞对于肝硬化和肝衰竭治疗的作用机制


间充质干细胞不仅能分化为肝细胞,而且在体内具有免疫调节的功能,减轻肝脏炎症反和损伤。


临床试验结果表明,干细胞移植入人体肝脏后,可直接到达受损的肝脏细胞部位:这些移植的干细胞一方面能根据周围微环境分化成新的肝脏功能细胞;一方面还能够“催醒”自身肝脏细胞“再生”;另一方面通过干细胞分泌的各种细胞因子,修复和营养受损的细胞。三者综合作用,修复和替代机体已经发生病变的细胞,使患者肝脏功能逐渐得到恢复。


骨髓干细胞


最早被使用的是骨髓间充质干细胞,多项研究表明,输注自体骨髓干细胞可以显著改善肝硬化患者的肝功能。

早在2000年,日本学者使用大鼠骨髓干细胞,加入不同浓度的HGF(干细胞生长因子)进行体外诱导培养之后,发现了骨髓干细胞可以分化为肝样细胞。


干细胞移植在肝病治疗方面的临床研究证实,经干细胞治疗后的患者,其临床情况好转,肝功能改善。


(1)国内曹葆强、许瑞云等对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究结果表明,自体骨髓干细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化,血清学指标有明显改善且无明显不良反应,证实了干细胞移植治疗的可行性。


(2)Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓干细胞移植的临床疗效,随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高,Child-Pugh评分(Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准,该标准最早由Child1964年提出)显著降低,并且肝组织活检提示AFP(甲胎蛋白)、PCNA(增殖细胞核抗原)显著升高,说明有新的肝细胞生成。


(3)沈阳军区总医院消化内科郭晓钟主任等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告,术后复查提示:血浆蛋白改善在各项指标中最显著,其次为凝血功能的改善,可改善肝脏合成蛋白功能,对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间,同样代表肝脏的合成功能提高。


肝癌(肝右叶)部分肝切除患者,术前给予干细胞(CD133+)移植治疗(肝左叶),21天后肝左叶成倍增大。


脐血干细胞


2018年,Huimin Tao 与 Yafeng Li 等研究者,分析10项脐带血干细胞治疗肝硬化的临床试验结果,发现患者肝功能、生存质量均明显改善。


脐带干细胞


早在2012年,王福生院士团队发现,接受脐带间充质干细胞输注治疗的患者腹水量明显减少,肝功能显著改善。


近日,王福生院士团队在国际肝病学杂志(Hepatology International)发表的研究结果(预印本)显示,脐带干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。


未来,脐带来源的干细胞药物,将成为肝硬化的一种全新治疗方法。


在过去的十年中,干细胞已成为肝硬化治疗的新选择。



大量研究已经证实,干细胞输注可改善失代偿性肝硬化。


王福生院士曾在接受采访时表示:

对于严重的肝脏疾病,特别是慢加急性肝衰竭,由于死亡率非常高,除肝移植外,目前尚无有效的治疗方法。


数年前,我们曾开展应用间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭,结果显示提高了早、中期患者的生存率,促进了部分患者康复。


肝硬化患者,如得到及时、合理的个体化治疗(包括生物治疗),可使患者疾病进展得到一定程度的缓解,甚至可能得到逆转。

不过,此前的研究缺乏长期疗效评估,随访时间不长,而王福生院士的新研究解决了这一问题。


本次研究


这是一项随机对照研究,共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加,其中对照组111人,治疗组108人。随访时间达到了75个月。


治疗组每间隔4周输注脐带干细胞,共3次。同时,两组都接受常规治疗,并接受随访。此次研究结果不仅和此前一样令人满意,也证实了脐带干细胞的长期效果。


1)安全性


从长期安全性上看,脐带干细胞治疗组没有发现明显的副作用和治疗相关并发症,没有比常规治疗更高的风险。


2)有效性


肝功能改善:

研究发现,脐带干细胞治疗可以减轻肝素的氨基转移,明显改善肝脏功能,如血清白蛋白,凝血酶原活性,胆碱酯酶和总胆红素水平。


生存率改善:

通过Landmark分析,在13个月至75个月的随访期间,脐带干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。


以上结果显示,这一治疗方式既安全,也有效。



总之,本次研究和大量相关研究证实:

脐带间充质干细胞治疗肝硬化既是安全且可耐受的,也可以改善代偿性肝硬化患者的生存率,有望在临床上推广应用,成为治疗代偿性肝硬化的新型治疗策略。


(文章来自细胞治疗网)


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