USHER 综合征是导致盲和聋的遗传性疾病之一，主要是常染色体隐性遗传。 USHER 综合征根据发病年龄、视力听力受损的严重程度及是否伴有前庭功能障碍，可分为三型: USH I患者的特点是先天性耳聋伴有严重的平衡问题，而且在儿童早期就有视力问题和夜盲； USH II患者的特点是出生就伴有中到重度的听力下降，平衡正常，通常在青春期发现有视网膜色素变性; USH III患者平衡感正常或不正常，进展性听力下降，视力障碍多变且在青春期进展快。目前已确定有12个致病基因和3个致病位点。临床表现的复杂性和遗传异质性给USH的临床诊断及分子诊断带来了挑战。
欧洲人种USH方面的研究如火如荼，而关于中国人USH方面的研究则很少，仅有的研究也仅局限在MYO7A和USH2A两个基因。为了探究中国USH病人的突变频谱，本研究应用二代测序技术对67个家系的70例患者的所有已知USH基因进行了测序及分析。这也是目前为止纳入中国USH患者最大的队列研究。研究纳入的患者包括14例USH I， 54例USH II及高度怀疑USH II及1例USH III。研究者采用二代测序结合基因捕获的方法对致病基因 （ MYO7A, PCDH15, CDH23, USH1C, USH1G, USH2A, GPR98, DNFB31, and CLRN1、PDZD7）进行分析，对于没有在上述基因发现致病突变的病人，研究者认为其致病突变可能在新近报道的USH致病基因（CIB2、HARS、ABHD12）中，并对其进行了此三个基因的全部外显子Sanger测序。通过对测序结果进行生物信息学分析、Sanger测序验证及共分离实验等方法以确定致病突变。
研究结果显示70%的纳入研究的患者携带有已知致病基因的双等位基因突变，14例USH I中10例确认有致病突变。在USH I患者中基因MYO7A上的突变最为常见，在本研究中共发现13个致病突变，其中10个是未报道过的突变。USH2A则是USH II患者最常见的突变基因。
图1.USH基因突变示意图：a. USH I患者的突变基因分布；b. USH II患者的突变基因分布
研究者发现有的患者的致病基因突变是多个，通过分析验证，作者认为听力下降和视力损害可能来自不同的基因，如图2。
图2.患者 USHsrf40的双复合杂合突变。患者 USHsrf40携带有来自基因MYO7A 和 基因CGNA1的复合杂合突变:位于基因MYO7A的两个错义突变，位于基因CGNA1的移码突变和错义突变
此外，研究者首次在中国USH患者发现基因CLRN1, DFNB31, GPR98，PCDH15的致病突变。USH患者许多突变等位基因是有别于其他人种的。研究者还发现USH2A突变的严重程度决定了患者表型（图3）。
图3.USH患者大多都有两个严重致病基因突变。携带有USH2A突变的患者根据严重致病基因突变（移码突变，剪切位点突变，无义突变）的数目分类。和RP患者相比，携带有两个严重突变的USH患者数更多
该研究是对中国USH患者的综合特征进行的首次大样本量的队列研究，超过90%的患者是由于已知基因的突变导致的，其中77%的致病基因突变是首次报道。研究证实，与单纯视网膜色素变性相比，引起USH的USH2A突变多是移码或缺失\插入突变从而导致蛋白功能丧失。该研究的意义重大，通过分子水平的诊断和患者的临床信息的结合，使得USH患者的精准诊断、预后及个性化治疗成为可能。
（正文所有图片均来自原文）
原文：Orphanet J Rare Dis. 2015 Sep 4;10:110. doi: 10.1186/s13023-015-0329-3. Comprehensive molecular diagnosis of 67 Chinese Usher syndrome probands: high rate of ethnicity specific mutations in Chinese USH patients. Jiang L, Liang X, Li Y, Wang J, Zaneveld JE, Wang H, Xu S, Wang K, Wang B, Chen, Sui R.
短评
Usher综合征（USH）可以导致聋和盲，对患者的生活质量影响巨大。USH1型的患者，由于耳聋出现早，如没有得到及时诊治，将成为聋哑人，他们的视功能的异常很容易被忽略。USH2型及3型的患者，视功能及听力异常均是逐渐进展的，患者分别就诊于不同眼科及耳科，常被诊断为单纯性视网膜色素变性及感音神经性耳聋。该病在我国的漏诊率较高。
新一代基因测序方法为我们揭示患者的基因缺陷提供了便利，但是依然要强调临床信息的准确和翔实。这篇文章通过加大样本的研究，报道了中国USH患者不同于其他种族患者的基因突变特征。对于这样的致残性遗传病，确定致病基因是目前精准医疗时代重点需要关注的问题。精确的临床及分子诊断是判断预后，治疗选择及优生优育的基础。目前诊断Myocin7A所致USH的基因治疗在临床试验阶段，希望不久的将来，新的治疗手段能够大大改善患者的生活质量。
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